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【新智元导读】就在今天，人们被这张1立方毫米的纳米级人脑皮层图震撼到了。谷歌的十年神经科学成果——人脑图谱，也登上了Science。其中，科学家们发现了此前从未发现的细胞，和全新的连接模式。
人类大脑皮层，可以以纳米级分辨率建模了!
谷歌研究的连接组学团队，已经成立十年了。作为纪念，就在今天，团队放出了这张1.4PB的人脑连接组图。
就是在这张图中，谷歌的科学家发现了此前从未发现的特征细胞。
图中包含57k个细胞，和150M个突触。
1立方毫米的大脑，以惊人的细节被绘制出来。这张图带给人的冲击力，实在太震撼了。
这张3D图，覆盖了大约一立方毫米的体积，是整个大脑的百万分之一，包含大约57，000个细胞和1.5亿个突触，是1.4PB的庞大数据
10年间，Google Research连接组学团队一直致力于实现用高通量的方法研究大脑中的神经网络架构，增进我们对大脑结构和功能的理解。
而这篇纪念文章可以说是近十年研究成果的集大成者。
目前文章已在Science发表，并得到了Nature的报道。
论文地址:https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk4858
对人类大脑重建的研究，有何意义?
谷歌的科学家认为，如果继续研究大脑的连接，或许有朝一日我们就会了解我们的记忆是如何形成的，甚至找到神经系统疾病、自闭症、阿尔茨海默病的成因。
网友们纷纷表示:「这些图像太令人震惊了，简直就像在外太空观察复杂的结构一样。可能在永生之年，我们都无法理解自己大脑里的一切。」
也有人有感而发:「人脑有1000亿个神经元和3000万亿个突触，而GPT-4只有2万亿的参数，所以，我们还有很大空间。」
六张大脑神经图，效果惊人
接下来展示的这六张大脑图谱，都在谷歌AI的帮助下绘制出来的。由此，我们终于揭开了大脑错综复杂的面纱。
透过六层大脑皮层可视化
首先，哈佛研究人员从捐赠的大脑样本中，收集了数千张极薄的横断面图像。
这小块健康的脑组织，是在为一名癫痫患者进行手术时切除的，目的是让医生能够到达需要手术的部位。
随后，谷歌借助开发先进AI工具，对这块脑组织，构建出了交互式的3D模型。
如下图所示，这个3D模型凸显了人脑的高度复杂性。
仅这一小片样本（长约3毫米，占人脑容量百万分之一），就需要超100万GB的数据，即1.4PB。
这是有史以来分辨率最高、数据量最大的关于人脑结构的数据集。
样本来自大脑皮层（灰质）的一部分，称为前颞叶(见图)。大脑皮层有六层，根据神经元的大小和类型给神经元着色。在放大后的所有神经元视图中，各层神经元清晰可见。大脑表面在图像的顶部边缘
密密麻麻的「地图」
一立方毫米的组织样本，包含大约5万个细胞，和大约1.5亿个突触。
一些神经元对具有惊人的特性，它们之间的联系非常紧密，多达50个突触相互连接。
下图展示了兴奋性神经元的特写图，按大小着色，红色最大，蓝色最小。这些细胞的核心直径约为15-30微米。
镜像之舞
在重建的过程中，研究人员还发现了一个奇特的现象，细胞群往往是以「镜像对称」的方式出现。
就如开篇的这张图一样，这对细胞，像是在跳舞一样。
这一层包含所谓的「三角形神经元」，这些神经元的一个基底树突远大于其他树突。77%的三角神经元可以分为两大类:一类的大基底树突倾斜向样本的一侧，另一类以镜像对称的角度倾斜向另一侧。
统计分析表明，具有相同倾斜类型的神经元更倾向于相邻在一起。这种统计上的关联性暗示着可能有某种未知的潜在功能在发挥作用。
在突触中游泳
大脑中的神经元，紧密相连。
如下，这个神经元（白色）有5000多条来自其他神经元的轴突(蓝色)，传递过来信号。
而且至少有同等数量的突触，信号从轴突传递到接收神经元的地方。
图中的突触以绿色显示。
一个奇怪的发现:轴突螺旋
这项研究的一个奇特的发现，就是一个「轴突螺旋」，也即下图中蓝色的部分。
轴突（蓝色）是神经细胞的丝状部分，负责将信号从细胞中传递出去。
这些环状轴突堆在样本中非常少见，在某些情况下，它们会位于另一个细胞（黄色）的表面上。
至于这种蓝色的「轴突螺旋」起着什么功能，目前还是未知的。
认真的网络
下图中白色的部分，是单个神经元。
它会接收信号，确定神经元是否放电。
而这张图显示了所有可以告诉它发射的轴突（绿色）和所有可以告诉它不发射的轴突(蓝色)。
想象一下，在整个大脑中有多少这样的神经元，这可是海量的信息!
建立细胞层面的「大脑地图」
尽管人体大多数重要器官的功能与其他动物并没有太大差异，但人脑的特殊性让我们有别于地球上的其他生物。
人脑由数十亿个细胞相互连接形成的神经网络组成，可能是现存计算最复杂的机器，它的能力超过很多耗电量惊人的人工计算系统，但它的功耗仅有12W左右，和一个白炽灯泡差不多。
目前，我们对人脑的了解止步于哪一个区域负责什么功能。想要进一步探究其工作方式，比如记忆如何形成、神经系统疾病的机制等，就需要深入到细胞层面。
这就是新兴的「连接组学」领域的研究内容，旨在了解并精确重现大脑细胞之间的连接，建立一个大脑中的「神经元地图」。
这篇研究的连接组学成像方法使用纳米级分辨率，重建了大脑皮层中千万亿体素级别的片段，包括1600个神经元、32000个神经胶质细胞、8000个血管细胞、1.5亿个突触，但实际涉及的大脑组织只有一立方毫米，相当于半粒米大小。
要进行重建工作，首先需要采集真实样本的图像数据，也即上文提到的癫痫患者的脑组织样本。
利用这份样本，哈佛大学分子与细胞生物学系的Lichtman教授团队制作了5000多份厚度约为30纳米的切片，并使用一种名为「多波束扫描电子显微镜」的设备收集高分辨率图像，仅图像采集的工作就花费了326天时间。
研究所使用的脑组织样本来自以为位于左前颞叶
在此基础上，团队将图像数据进行对齐、缝合，重建了每个细胞的三维结构，包括轴突和树突，识别细胞间的突触连接并对细胞进行分类。
使用一小块人脑组织，研究人员构建了一张几乎包含了所有神经元及其连接的三维图像。上图为兴奋性神经元，下图为抑制性神经元。所用组织样本约为3毫米宽，其中神经元细胞体直径范围为15-30微米
神经科学新发现
这些人脑重建的工作揭示了一些前所未见的结构，可能会改变我们对大脑工作方式的理解。
例如，研究发现了一种罕见但非常强大的突触连接，其中有一对神经元之间可能存在超过50个单独的突触连接。
96.5%的轴突与目标细胞之间的连接仅包含一个突触，但有0.092%的连接含有四个甚至更多的突触。研究发现了这些连接的形态，结合统计分析结果，可以表明这些强大的连接并非偶然。
进一步研究这些连接可能会揭示它们在大脑中的承担的功能，比如作为某种快速神经反应的机制或者编码重要记忆的方式，
在极为罕见的情况下，单个轴突（蓝色）与目标神经元(绿色)会形成多次突触连接(黄色)，这些紧密连接的目的尚未可知
而鉴于脑组织样本来自癫痫患者，虽然研究人员在光学显微镜下并没有观察到明显的病理迹象，但不能排除这些特殊的结构与患者的疾病或者服用的药物有关，也许对更多样本进行分析才能厘清其中的原因。
以上这些发现也许只是冰山一角，研究团队表示，这份数据集非常庞大且复杂，相信未来还有更多全新的大脑结构和特征有待发现。
AI赋能脑科学
由于AI的兴起和各种软件工具的发展，连接组学也随之变得越来越强大。
在AI工具出现前，第一个连接组发表于1986年，仅包含秀丽隐杆线虫的302个神经元，而且耗费了研究人员16年的时间，因为他们需要在所有线虫横截面的显微镜照片上对细胞进行进行手动着色。
十年前，谷歌连接组学团队成立之时，它们的愿景之一就是使用AI的前沿成果处理生物学领域庞大的数据集，才能从302个神经元的线虫，发展至百亿数量级细胞的复杂生物组织。
连接组学自20世纪70年代以来的发展历程
有了AI加持，研究人员就不需要对1.4PB的电镜数据进行手动着色了，他们开发了一种名为「flood-filling」的RNN模型，可以自动分割电镜图片并重建神经细胞，而且有较高的准确率，不需要大量的人工校对工作。
这篇文章在2018年就发表于Nature Methods。
论文地址:https://www.nature.com/articles/s41592-018-0049-4
在此基础上，团队还开发了自动识别算法SegCLR，用于在脑神经网络中识别并分类不同部分的细胞。
为了存储并管理海量的多维数据集，Google团队还推出了基于C++和Python的开源软件库TensorStore，得到了广泛使用，项目在GitHub上获得1.3k星。
项目地址:https://github.com/google/tensorstore
参考资料:
https://www.nature.com/articles/d41586-024-01387-9#ref-CR1
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk4858
https://research.google/blog/ten-years-of-neuroscience-at-google-yields-maps-of-human-brain/
https://sites.research.google/neural-mapping/
https://blog.google/technology/research/google-ai-research-new-images-human-brain/
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